RING14 SYNDROM: NACH EINER DETAILLIERTEN GENOTYP-PHÄNOTYP KORRELATION

VERANTWORTLICHE FORSCHUNGSLEITERIN: Frau Professor Orsetta Zuffardi, Dozentin für Genetik an der Universität von Pavia in Zusammenarbeit mit Frau Professor Nancy Spinner, Direktor des The Children’s Hospital von Philadelphia.
FORSCHUNGSDAUER: 2 Jahre, ab Oktober 2013 bis Oktober 2015
FINANZIERT VON: TELETHON ITALIA

Wir beabsichtigen Individuen zu untersuchen, die von einer 14q terminalen Deletion befallen sind oder die ein Ringchromosom 14 [r(14)] haben. Wie im Falle anderer subtelomerischer Chromosomdeletionen, erscheint das von den 14q Terminaldeletionen verursachten Phänotyp sehr langsam.
Wir haben die Möglichkeit, dank der Assoziation Ring14, eine wichtige Anzahl von Fällen von befallenen Individuen zu untersuchen und die besten molekularen Verfahren zu verwenden, um zu einer detaillierten Genotyp-Phänotyp Korrelation zu gelangen. Wir möchten ein scheinbares Paradox erklären, wobei Patienten mit r(14) ein schwereres Phänotyp haben würden als Patienten mit Terminaldeletionen von anscheinend größeren Ausmaßen als die, die im Ring stehen.
Die Schwere der Lage des Phänotyps des r(14) Syndroms ist gründlich von unheilbarer und zyklischer Epilepsie, oft mit mehrerer täglichen Anfällen verursacht. Die wenig gründlich getesteten Fälle wiesen auf, dass diese Lage nicht vorliegt, als die Deletion von 14q distal sich in linearen Chromosomen befindet. Diese Situation kann man derjenigen der Ringchromosom 20 Epilepsie vergleichen.
Wir nehmen an, dass die schwere Situation die man in Patienten mit r(14) findet, von einem minimalen Verlust in dem distalen 14q Gebiet verursacht werden mag, die trotzdem einen regulierenden Einfluss über ein oder mehrere Gene im Vorfeld ausüben würde, was sich schon doch als Gen-Überexpression erwiesen würde. Unser Konzept ist die DNA von Fällen mit 22 linearen distalen Deletionen und 33 Ringen mit hochauflösenden Array-CGH Plattformen mit nachfolgenden Sequenzierung der letzten 6 Mb von 14q mit Sequenzierungsmethoden der neuen Generation zu überprüfen. Dank der Analyse der von der Assoziation Ring14 eingestellten klinischen Datenbank, die gegenwärtig unter Bearbeitung liegt, werden wir imstande sein sehr eingehende Genotyp-Phänotyp Korrelationen festzustellen, die uns helfen werden die klinischen Merkmale von Patienten mit einer 14q distale Deletion zu entdecken. Auf dieser Weise sollten wir feststellen ob die Epilepsie vom Verlust eines genauen Teils des 14q wesentlich abhängig ist. Außerdem werden wir versuchen die Expressionsanalyse auf die lymphoblastoiden Zelllinien der r(14) Patienten durchzuführen und überprüfen ob möglichen Gen-Überexpressionen im 14q distalen Gebien vorliegen.
Schließlich möchten wir lernen neuronale Zellen von pluripotenten Stammzellen bekommen, die man vom kernhaltigen Blutzellen erhält. Unser Ziel ist Medikamente in vitro zu testen, die die Epilepsie mildern oder behandeln können. Dennoch ist das Problem sehr kompliziert weil wir vor allem zu verstehen brauchen, was für Neuronen zu verwenden müssen, dann wie wir die Pathologie auf zellulärer Ebene ermitteln können und wie wir verstehen können, dass sich die Pathologie unter der Wirkung eines gewissen Arzneimittels verbessert.
Zum Schluss, die genetische/epigenetische Ursache die zur Epilepsie führt zu finden, ist nur der erste Schritt nach der Planung einer personalisierten Medizin.