SYNDROMES DU CHROMOSOME 14

Qu’est-ce le syndrome RING 14
Le RING14 est une anomalie du chromosome 14 qui prend la forme d’un anneau (ring en anglais) suite aux deux extrémités, des bras courts et des bras longs, qui se soudent ensembles. La fusion se produit à cause de deux cassures, une à l’extrémité des bras courts et l’autre à l’extrémité des bras longs, avec généralement pour conséquence la perte partielle de matériel génétique et d’information du chromosome 14. L’anomalie chromosomique peut intéresser toutes les cellules ou être sous la forme d’une mosaïque avec une lignée cellulaire qui a perdu un chromosome 14 complet (monosomie 14). L’anomalie chromosomique RING14 est associée à des signes et des symptômes communs qui engendrent un syndrome caractérisé par un retard mental et moteur et des anomalies phénotypiques multiples. Le diagnostic de RING14 est en premier lieu basé sur une simple analyse des chromosomes.

Autres anomalies du chromosome 14
Délétions partielles et translocations

Le chromosome 14 peut aussi être intéressé par d’autres anomalies chromosomiques de structure, comme des délétions partielles interstitielles des bras longs, des translocations équilibrées ou déséquilibrées avec d’autres chromosomes, dans lesquelles la forme du chromosome reste linéaire et ne prend pas l’aspect d’un anneau. Les signes et les symptômes associés à des délétions partielles linéaires, comprennent le retard mental et moteur ainsi que des anomalies phénotypiques multiples, qui sont partiellement mais pas entièrement similaires à celles qui sont associées au RIGN14.Même dans ce cas, le diagnostic de RING14 est en premier lieu basé sur une simple analyse des chromosomes.

DUP (14)

Dans d’autres cas, les anomalies du chromosome 14 associées à des tableaux cliniques spécifiques ne sont pas des anomalies de structure, mais des anomalies fonctionnelles. Ce sont des situations dans lesquelles les deux chromosomes 14 sont parfaitement normaux, mais ils viennent tous les deux du même parent ce qui est à l’origine d’une disomie uniparentale pour le chromosome 14 (DUP (14)), d’origine maternelle ou paternelle, selon que les chromosomes 14 viennent tous les deux de la mère ou du père. Le tableau clinique est très différent selon l’origine maternelle ou paternelle. Dans la DUP (14) d’origine paternelle les signes cliniques sont caractérisés par un important retard de croissance, une forme particulière du crâne et du visage, une malformation du thorax, des anomalies de la paroi abdominale, un retard mental et moteur: la grossesse est souvent compliquée d’un hydramnios. Dans la DUP (14) d’origine maternelle, les signes cliniques sont moins graves, caractérisés par une hypotonie, des problèmes d’alimentation dans les premières années de vie, retard mental et moteur léger, une petite taille et des petites mains et des petits pieds. Typiquement, on observe au cours du développement, vers 7 – 9 ans, une obésité avec hyperphagie similaire au syndrome de Prader-Willi.Dans la plupart des cas de DUP (14) répertoriées jusqu’à aujourd’hui, elles ont été associées à des translocations Robertsoniennes parfaitement équilibrées, comme par exemple la translocation t(13;14), mais aussi avec des caryotypes normaux . Pour cette raison le diagnostic ne peut pas se limiter à une simple analyse chromosomique et il est nécessaire de faire des analyses spécifiques en génétique moléculaire.

Tous les syndromes associés à des anomalies de structure ou fonctionnelle du chromosome 14 sont rares. Toutefois, vraisemblablement leur fréquence est sous-évaluée, particulièrement en ce qui concerne le syndrome RING14. En effet, pour ce dernier, les anomalies phénotypiques sont souvent mineures ainsi que le retard de développement, ce qui parfois est même inexistant. C’est pour cette raison que la necéssité de faire un caryotype peut sembler inutile ou être envisagée avec du retard. La caractérisation clinique et génétique de ces différents contextes est seulement possible en analysant comparativement une large cohorte de patients, ce qui permettra une meilleure information pour les familles et les médecins spécialistes, ainsi que la mise en place de soins plus efficaces.

Quels sont les symptômes du RING14? Quels sont les symptômes des délétions 14q linéaires? En général, les symptômes les plus courants se situent au niveau du système nerveux central et de la rétine. Le retard mental et moteur, l’hypotonie et la microcéphalie sont variables, l’acquisition du langage est constamment compromis. La rétine peut être hyperpigmentée et elle montre de petites marques blanches jaunâtres dans le milieu périphérique. Ces mêmes signes interessent la macule et la formation d’une cataracte sont possibles. On observe une épilepsie et elle commence précocement (dès les premières semaines ou mois de la vie). Elle se manifeste avec des crises généralisées ou partielles à séméiologies complexes. On suspecte que l’ origine soit fronto - temporale. Il peut en résulter une épilepsie pharmaco résistante, ou déboucher sur un déroulement capricieux avec de longues périodes marquées par peu de crises. Il n’est pas rare d’avoir des états de mal épileptique, surtout partiels. Les malformations les plus courantes sont : occiput plat, front haut et bombé avec saillance de la suture sagittale, chute de la paupière supérieure, épicanthus, faciès allongé, nez à racines larges, extrémité arrondie et narines antéversées, filtre long, oreilles à implantations basses avec lobes volumineux et anthélix saillants, cou court_; plus rarement lymphoedème du dos des mains et des pieds. Les organes à l’intérieur du thorax et de l’abdomen ont un développement normal. Sont également possibles : une dyschromie et une hyperpigmentation de la peau. Un défaut d’immunoglobuline (y compris l’IgA de surface) justifie le risque élevé d’infections respiratoires et probablement de dérangements gastro-intestinaux. Les délétions linéaires du chromosome 14, au moins celles qui intéressent la partie terminale des bras longs, sont associées, outre au retard mental et moteur, à des traits physiques similaires à ceux du syndrome RING14, tandis qu’il n’y a pas dans ce cas-là, les symptômes d“épilepsie” et d“anomalies pigmentaires de la rétine”.

Comment se diagnostique le syndrome RING14 et les autres anomalies structurales du chromosome 14.

En ce qui concerne le syndrome RING14, le diagnostic est en premier lieu clinique, basé sur des dysmorphies caractéristiques, une épilepsie précoce, un retard moteur et mental et des eventuelles anomalies de la rétine. Il faut considerer que tous ces symptômes spécifiques, même s’ils sont d’abord difficilement reconnaissables comme liés au syndrome, suggèrent toutefois une pathologie chromosomique et il rend donc necéssaire l’execution d’un caryotype simple. Le diagnositic de l’anomalie “RING14” est facilement obtenu par une analyse chromosomique en technique standard qui peut être effectuée partout, tandis que sa caractérisation exacte au niveau moléculaire necéssite des études approfondies dans des centres spécialisés. L’électroencéphalogramme (EEG) est d’une importance fondamentale pour le contrôle de l’épilepsie, mais il ne comporte pas de caractères diagnostiques spécifiques. Le scanner (SCAN) ou l’IRM (imagerie par résonance magnétique) montrent en général, une structure cérébrale normale, mais on peut y déceler une atrophie critique de la zone focale spécialement du lobe temporal, dysplasie et hypoplasie du corps calleux, une dilatation des ventricules latéraux. L’examen du fond d’oeil et surtout celui de la rétine, y compris périphérique, donne un diagnostic de premier ordre. Les divers potentiels évoqués et l’électrorétinogramme ERG donnent toujours des résultats normaux. L’exploration par échographie des autres organes internes est utile et complémentaire. Le diagnostic des autres anomalies de structure du chromosome 14, en particulier les délétions partielles, est d’abord obtenu par un simple examen des chromosomes qui est nécessaire devant un retard mental et moteur associé à des anomalies physiques moins importantes. Dans ce cas également, une caractérisation plus approfondie des déficiences génétiques au niveau moléculaire demande l’intervention de centres spécialisés. Le choix des examens à effectuer est dicté par des symptômes qu’on évaluera au cas par cas. En tout état de cause, il est conseillé d’effectuer au moins au moment du premier diagnostic, un examen du fond d’oeil (qui normalement est prévu), un EEG et une échographie des organes abdominaux.

Anomalies chromosomiques “cachées” Il faut souligner que les récentes techniques de cytogénétique moléculaire, comme l’analyse des télomères de tous les chromosomes ou la technique de “microarray-CGH”, sont appliquées au diagnostic de retard mental et moteur avec un caryotype apparemment normal. Elles sont en train de porter à notre connaissance diverses anomalies chromosomiques qui étaient jusqu’ici “cachées”. Elles échappent à l’examen chromosomique conventionnel car elles sont très petites, y compris quelques petites délétions du chromosome 14. Si le tableau clinique évoque fortement une anomalie chromosomique la normalité de l’examen chromosomique standard n’est pas suffisant pour exclure une cause chromosomique de la pathologie et il est conséillé de recourir aux techniques de cytogénétique moléculaire dans les centres specialisés où elles sont utilisées.