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RING 14 ASSOCIATION À BUT NON LUCRATIF
AIDE ET RECHERCHE POUR LES ENFANTS AVEC DES MALADIES GÉNÉTIQUES RARES

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CREATION DE MODELE DE SOURIS AVEC RING14 POUR MIEUX COMPRENDRE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'HOMME

Creation de modele de souris avec ring14 pour mieux comprendre la physiopathologie del la syndrome de l'homme

DIRECTEUR RECHERCHE: HERAULT, Yann, Directeur Institut Clinique de la Souris,
Chef de groupe Physiopathologie de l'aneuploïdie, effet de dosage génique et le syndrome de Down (AneuPat21) neurogénétique et du Programme de médecine translationnelle, Institut de Biologie Génétique Moléculaire et Cellulaire IGBMC, INSERM U964, CNRS, Université de Strasbourg UMR7104,
http://www.igbmc.fr/   http://www.ics-mci.fr/
DUREE: 2 ans à partir d'août 2012 au 2014 Août
FINANCÉ PAR: RING14 ITALIE & RING14 USA
COMMANDE PAR PEER REVIEW PROCESSUS COMPOSE PAR UN COMITÉ INTERNATIONAL

La maladie RING14 est rare et associée à une aberration spécifique du chromosome 14 : la formation d'un anneau à la suite de la fusion des deux extrémités des chromosomes, avec parfois une perte partielle de matériel génétique au niveau des deux extrémités. Ces aberrations RING14 peuvent apparaître dans toutes les cellules, ou dans une sous-population (mosaïque) conduisant à une monosomie 14 dans d'autres cellules. Le RING14 induit un syndrome caractérisé par des déficiences motrices et intellectuelles, de multiples altérations morphologiques et une épilepsie sévère.
 
Afin de mieux comprendre la maladie RING14, nous proposons de créer un modèle de souris. Ce modèle sera étudié pour répondre à des questions fondamentales relatives à la contribution des gènes du chromosome 14 ou de la structure cyclique de cette aberration dans la maladie.
Le modèle de souris pour le syndrome RING14 sera utilisé à l'avenir pour:
- mieux comprendre la transmission du chromosome en anneau dans les cellules mutantes et de la viabilité des cellules.
- générer une analyse phénotypique complète et standardisée du modèle
- comparer l'évaluation phénotypique chez la souris et chez les patients humains
- identifier le gène responsable (s) des phénotypes cognitifs / locomoteur / ou associé à l’épilepsie et comprendre leur fonction.
- mieux caractériser les phénotypes du cerveau pour affiner les voies modifiées et avoir une meilleure compréhension des processus impliqués
- proposer et éventuellement tester des approches thérapeutiques dans ce modèle de souris.
 
La souris est maintenant le premier modèle animal utilisé pour la recherche fondamentale, biomédicale et pharmaceutique. Elle partage avec l'homme un grand nombre de similitudes dans les gènes (avec plus de 95% de ressemblance), de la physiologie et de l'anatomie. En outre les lignées de souris de laboratoire sont génétiquement identiques et la génétique de la souris est extrêmement puissante, avec une variété de techniques pour la manipulation du génome et la génération de modèles de maladies.
 
Des modèles murins sont utilisés pour mieux comprendre la physiopathologie et de disséquer les relations génotype-phénotype des maladies humaines complexes. À cette fin, des modèles de souris sont utilisées pour aborder la complexité des troubles associées à des aneuploïdies chez l'homme, tels que le syndrome de Down (SD) ou la monosomie 21 (Brault et al, 2006; Dierssen et al, 2009; Hérault et al, 2012). Leur impact est soutenu par des données récemment publiées (Besson et al, 2007; Duchon et al, 2011; Pereira et al, 2009; Yu et al, 2010) qui montrent clairement la contribution des modèles de souris pour comprendre les conséquences de déséquilibre de dosage génique sur les phénotypes de l'homme et le développement d'approches thérapeutiques pour les personnes trisomie 21 (Braudeau et al, 2011;.. Gardiner et al, 2010).
 
Le modèle de souris sera un outil précieux pour faire avancer la caractérisation des anomalies du développement et neuronales observées chez les patients RING14, par exemple en permettant l'accès aux tissus du cerveau. Dès que la lignée de souris est disponible, le modèle Ring14 sera mis à la disposition de la communauté scientifique à travers l'Archive Européenne de souris mutante (www.emmanet.org). Ensuite, nous prévoyons d’effectuer un diagnostic clinique complet et une étude plus comportementale pour l’évaluation cognitive du modèle, associée à une analyse moléculaire. Celles-ce seront faites à l'Institut clinique de la souris (ICS) ou dans le groupe de Y.Herault à l'IGBMC. Cette analyse permettra de caractériser les particularités observées chez la souris et de lancer une comparaison avec des traits humains trouvés chez les patients. Ces études seront réalisées en collaboration avec d'autres centres, experts dans le domaine, et elles ont le potentiel de favoriser le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

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