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RING 14 ASSOCIATION À BUT NON LUCRATIF
AIDE ET RECHERCHE POUR LES ENFANTS AVEC DES MALADIES GÉNÉTIQUES RARES

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Syndrome Ring14: vers une corrélation détaillée entre génotype et phénotype

SYNDROME RING14: VERS UNE CORRÉLATION DÉTAILLÉE ENTRE GÉNOTYPE ET PHÉNOTYPE

RESPONSABLE DE LA RECHERCHE : M.me le Prof. Orsetta Zuffardi, professeur de Génétique à l’Université de Pavia en collaboration avec M.me le Prof. Nancy Spinner, Directeur du The Children’s Hospital de Philadelphia.
DURÉE : 2 ANS, D’OCTOBRE 2013 À OCTOBRE 2015
FINANCÉ PAR TELETHON ITALIA

Notre intention est d’étudier des sujets avec une délétion 14q terminale ou en anneau du chromosome 14 [r(14)]. Comme dans le cas de plusieurs délétions chromosomiques subtélomériques, le phénotype causé par les délétions terminales 14q apparaît très lentement.
Nous avons la possibilité d’étudier un nombre important  de sujets affectés grâce à l’Association Ring14, en utilisant les meilleures techniques moléculaires pour arriver à une corrélation génotype-phénotype détaillée. Nous souhaitons clarifier un paradoxe apparent selon lequel les patients avec le ®14 auraient un phénotype plus grave que les patients avec des délétions terminales aux dimensions apparemment plus grandes que celles contenues dans les anneaux.
La gravité du phénotype du syndrome r(14) est due essentiellement à de l’épilepsie intraitable et cyclique, souvent avec plusieurs épisodes par jour. Les quelques cas qu’on a méticuleusement analysés ont démontré que cette condition ne se produit pas quand la délétion de 14q distal se trouve dans des chromosomes linéaires. La situation est comparable à celle de l’épilepsie associée à des chromosomes 20 en anneau.
Nous supposons que la grave situation chez les patients avec r(14) peut être causée par une perte minimale de la région distale 14q qui aurait en tout cas un effet régulateur sur un ou plusieurs gènes en amont qui seraient ainsi surexprimés.
Notre approche est d’analyser les DNA des cas avec 22 délétions linéaires et 33 anneaux avec des plateformes ciblées Array-CGH en séquençant par la suite avec séquençage de nouvelle génération les dernières Mb de 14q. Grâce à l’analyse du database clinique bâti par l’Association Ring14 qui est actuellement en train d’être défini, nous serons en mesure d’effectuer de corrélations génotype-phénotype très détaillées, en permettant ainsi d’identifier les caractéristiques cliniques des patients avec une délétion de 14q distale. De cette façon on devrait déterminer si l’épilepsie est essentiellement due à la perte d’une région précise de 14q. En plus on essaiera d’effectuer l’analyse d’expression sur les lignes cellulaires lymphoblastoïdes de patients avec r(14) et de faire des contrôles pour tester toute suexpression des gènes du 14q distal.
Enfin on voudrait apprendre à obtenir des cellules neuronales des cellules souche pluripotentes obtenues par les cellules nucléées du sang. Notre but est d’essayer in vitro des médicaments en mesure d’atténuer/guérir l’épilepsie mais en réalité le problème est très compliqué car il faudrait d’abord comprendre quel genre de neurones il faut utiliser, comment on peut identifier la pathologie à niveau cellulaire et comment on peut comprendre que la pathologie s’améliore sous l’effet d’un certain médicament. En conclusion, trouver la cause génétique/épigénétique qui emmène à l’épilepsie est le premier pas pour planifier des médicaments sur mesure.

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